J.O. 178 du 3 août 2007
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Arrêté du 26 juillet 2007 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux
NOR : SJSS0761942A
La ministre de la santé, de la jeunesse et des sports et le ministre du budget, des comptes publics et de la fonction publique,
Vu le code de la santé publique ;
Vu le code de la sécurité sociale ;
Vu l'arrêté du 8 décembre 1994 pris pour l'application de l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale et relatif aux spécialités remboursables ;
Vu les arrêtés du 24 janvier 1997, du 28 juin 2002 et du 24 février 2003 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux ;
Vu l'avis de la Commission de la transparence,
Arrêtent :
Article 1
La liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux est modifiée conformément aux dispositions qui figurent en annexe I. La fiche d'information thérapeutique prévue à l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale figure en annexe II du présent arrêté.Article 2
La fiche d'information thérapeutique relative à Zomacton qui figurait en annexe de l'arrêté du 24 février 2003 susvisé est abrogée.Article 3
Le directeur général de la santé et le directeur de la sécurité sociale sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié ainsi que ses annexes au Journal officiel de la République française.
Fait à Paris, le 26 juillet 2007.
La ministre de la santé,
de la jeunesse et des sports,
Pour la ministre et par délégation :
Le sous-directeur
du financement
du système de soins,
J.-P. Vinquant
La chargée de l'intérim
des fonctions de sous-directrice
de la politique des pratiques
et produits de santé,
H. Sainte-Marie
Le ministre du budget, des comptes publics
et de la fonction publique,
Pour le ministre et par délégation :
Le sous-directeur
du financement
du système de soins,
J.-P. Vinquant
A N N E X E I
(1 inscription)
Est inscrite sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux la spécialité citée ci-après, pour laquelle la participation de l'assuré est supprimée au titre du premier alinéa de l'article R. 322-2 du code de la sécurité sociale.
Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont les suivantes :
- traitement à long terme des enfants présentant un retard de croissance lié à un déficit de sécrétion de l'hormone de croissance ;
- traitement à long terme d'un retard de croissance lié au syndrome de Turner, confirmé par analyse chromosomique.=============================================
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JO no 178 du 03/08/2007 texte numéro 51
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Cette spécialité est prescrite conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.
A N N E X E I I
FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
Somatropine
ZOMACTON
ZOMACTON 10 mg/ml, poudre et solvant en seringue pré-remplie pour solution injectable multidose, boîte unitaire.
ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable en multidose, boîte unitaire.
Laboratoire FERRING SAS.
ZOMACTON (somatropine) est une hormone de croissance biosynthétique produite par une souche d'E. coli qui reproduit exactement la séquence de l'hormone somatotrope naturelle.
Plusieurs spécialités à base d'hormone de croissance sont commercialisées. Chacune de ces spécialités a été évaluée dans des indications et selon des critères donnés. Toutes n'ont pas les mêmes indications. Lorsque plusieurs d'entre elles possèdent la même indication, pour des raisons historiques ou de procédure administrative (AMM nationale ou de reconnaissance mutuelle), la formulation du libellé d'indication n'est pas toujours parfaitement superposable. Il existe également de légères variations des fourchettes posologiques retenues dans les AMM, compte tenu des essais cliniques présentés dans les dossiers d'enregistrement.
Médicament d'exception.
Liste I.
Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en pédiatrie ou en endocrinologie et maladies métaboliques exerçant dans les services spécialisés en pédiatrie ou en endocrinologie et maladies métaboliques.
I. - INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES PRISES EN CHARGE
ZOMACTON est indiqué :
- dans le traitement à long terme des enfants présentant un retard de croissance lié à un déficit de sécrétion de l'hormone de croissance ;
- dans le traitement à long terme d'un retard de croissance lié au syndrome de Turner, confirmé par l'analyse chromosomique.
II. - POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
La posologie de ZOMACTON doit être adaptée à chaque patient.
La durée du traitement, en général de plusieurs années, dépend du bénéfice thérapeutique obtenu.
L'administration sous-cutanée d'hormone de croissance peut entraîner une raréfaction ou une augmentation du tissu adipeux au site d'injection. Il est donc préférable d'alterner les sites d'injection.
Déficit de sécrétion de l'hormone de croissance :
La dose recommandée est de 0,17 à 0,23 mg/kg de poids corporel par semaine (soit environ 4,9 à 6,9 mg/m² de surface cutanée) administrée par voie SC en 6 à 7 injections par semaine (soit une injection quotidienne de 0,02 à 0,03 mg/kg de poids corporel ou 0,7 à 1,0 mg/m² de surface cutanée).
La dose totale hebdomadaire de 0,27 mg/kg ou 8 mg/m² de surface cutanée ne devra pas être dépassée (soit jusqu'à 0,04 mg/kg/jour).
Syndrome de Turner :
La posologie recommandée est de 0,33 mg/kg de poids corporel par semaine (approximativement 9,86 mg/m² de surface corporelle) administré par voie SC en 6 à 7 injections par semaine (soit une injection quotidienne de 0,05 mg/kg de poids corporel ou 1,40 à 1,63 mg/m² de surface cutanée).
La dose requise de ZOMACTON 10 mg/ml est administrée au moyen du dispositif sans aiguille ZOMAJET VISION X ou avec une seringue ordinaire.
III. - INTÉRÊT CLINIQUE
Chez l'enfant, l'hormone de croissance (growth hormone, GH) permet de corriger le retard de croissance lié à un déficit somatotrope. Elle peut être aussi utile pour traiter certains enfants présentant un retard de croissance sans déficit somatotrope, afin d'augmenter leur vitesse de croissance (syndrome de Turner).
Retard de croissance lié à un déficit somatotrope :
Le déficit en hormone de croissance peut être secondaire à une cause organique (tumeur hypothalamo-hypophysaire), à une irradiation (cranio-spinale ou corporelle totale), ou congénital. Il est majoritairement idiopathique dans la pratique actuelle.
La constitution de séries historiques montre qu'en l'absence de traitement substitutif par hormone de croissance (GH) la taille adulte des enfants ayant un déficit sévère en GH se situerait entre 130 et 150 cm chez les garçons et entre 130 et 140 cm chez les filles. Ces séries ne sont pas représentatives des patients traités actuellement car les déficits moins sévères bénéficient d'un traitement par la GH.
Chez les enfants traités par GH, les études cliniques montrent un rattrapage statural particulièrement net la première année avec une vitesse de croissance de l'ordre de 8 à 9 cm, plus réduit l'année suivante. Le suivi des enfants traités confirme le maintien d'un gain statural la troisième année mais le rattrapage n'est en général plus significatif au-delà. Pour les patients dont le traitement a commencé au début des années 1990, la taille finale moyenne est de 166 cm chez le garçon et 154 cm chez la fille, ce qui les rapproche des tailles moyennes observées en France. Il existe de grandes variations interindividuelles, aussi l'évaluation de l'effet du traitement sur la taille finale est délicate, en particulier dans les formes modérées de déficit. Cependant, les patients ayant un déficit profond et précoce répondent le mieux au traitement.
L'administration par voie sous-cutanée (SC) est préférable du fait d'une meilleure biodisponibilité et d'une vitesse de croissance supérieure par rapport à la voie intramusculaire (IM). En outre, l'effet sur la croissance est d'autant plus marqué que la fréquence des injections est plus grande, ce qui a conduit à recommander l'administration du traitement par voie SC 7 jours sur 7.
Le traitement est plus efficace chez les enfants atteints de déficits organiques que chez ceux qui ont un déficit idiopathique. L'irradiation cranio-spinale est associée aux résultats les plus défavorables.
La taille finale est plus élevée lorsqu'un déficit gonadotrope est associé au déficit somatotrope, lorsque le traitement par la GH a été précoce et lorsque le retard statural était modéré.
Retard de croissance associé à un syndrome de Turner :
Le syndrome de Turner est caractérisé par une anomalie du nombre et/ou de la structure du chromosome X. Le retard de croissance peut être présent dès la naissance. Il s'accentue progressivement pour atteindre moins deux déviations standards (- 2 DS) vers 5-6 ans et - 4 DS à l'âge de 12-13 ans.
En l'absence de tout traitement, il n'y a pas de pic de croissance pubertaire et la croissance se prolonge au-delà de l'âge habituel. La taille adulte est atteinte entre 18 et 20 ans ; elle est de 142 cm en moyenne en dehors de tout traitement par la GH.
L'indication du traitement par la GH exogène est fondée sur le renforcement de l'effet de la GH endogène. Chez ces enfants, une dose plus élevée que dans le traitement du déficit en GH entraîne une augmentation significative de la vitesse de croissance.
L'augmentation de la vitesse de croissance, la première année, est de l'ordre de 2 à 5 cm pour une posologie 0,035 mg/kg/jour mais tend à diminuer les années suivantes. Le gain final moyen est de l'ordre de 4 à 9 cm par rapport à la taille projetée.
La GH n'est pas seule impliquée dans la croissance staturale ; l'insuffisance ovarienne de ces patientes joue aussi un rôle. Une induction trop précoce de la puberté peut faire perdre le bénéfice induit par la GH. Cependant, l'âge optimal et le schéma thérapeutique du traitement substitutif stéroïdien restent controversés.
IV. - MODALITÉS D'UTILISATION
Le traitement doit être instauré à l'hôpital par des spécialistes en pédiatrie et/ou en endocrinologie et maladies métaboliques exerçant dans les services spécialisés en pédiatrie et/ou en endocrinologie et maladies métaboliques.
Tous les ans, l'intérêt du traitement doit être réévalué à l'hôpital par ces mêmes spécialistes.
Le renouvellement de la prescription initiale à la même posologie est possible, dans les périodes intermédiaires, par tout médecin.
Il existe des cas de patients non répondeurs, pour lesquels aucun facteur prédictif n'a actuellement été identifié.
Pour permettre un meilleur suivi des patients, le changement d'hormone de croissance n'est pas recommandé au cours du traitement, sauf si le prescripteur hospitalier qui a initié le traitement l'estime justifié.
L'arrêt du traitement est impératif en cas d'apparition ou d'évolution d'un processus tumoral.
Le traitement par GH ne permettant pas d'améliorer la croissance des patients dont les épiphyses sont soudées, il est important de bien peser la décision d'instauration du traitement par hormones stéroïdiennes sexuelles.
Le respect des mentions légales actualisées de l'AMM est essentiel. Les parents et/ou les familles doivent être informés de la survenue possible de certains effets indésirables et les patients soumis à une surveillance médicale régulière.
4.1. Mise sous traitement
Le spécialiste habilité doit s'assurer que l'enfant répond aux critères de mise sous traitement ; l'absence de contre-indications doit être vérifiée ; la spécialité prescrite doit posséder l'indication requise.
4.1.1. Retard de croissance lié à un déficit somatotrope
Deux conditions sont nécessaires pour l'attribution du traitement :
- taille - 2 DS selon les données de référence françaises ;
- vitesse de croissance au cours de l'année écoulée inférieure à la normale pour l'âge (- 1 DS) ou < 4 cm/an.
De plus, le diagnostic du déficit en GH doit être dûment prouvé par des explorations appropriées. La sécrétion de GH étant variable dans le nycthémère, un seul dosage est insuffisant pour affirmer le déficit en GH.
Deux épreuves de stimulation distinctes doivent être effectuées à des dates différentes, dont au moins une couplée : insuline/arginine, glucagon/propranolol, glucagon/betaxolol, clonidine/betaxolol. Il est recommandé d'utiliser dans les dosages comme étalon une GH recombinante (1 mg = 3 UI) et les résultats sont exprimés en mUI/l (ou en mg/l). L'ensemble des données permet de conclure à :
- un déficit complet en GH : 2 épreuves < 10 mUI/l (3,3 mg/l) ;
- une éventualité d'un déficit partiel : pics entre 10 et 20 mUI/l (3,3 mg/l à 6,6 mg/l).
Un seul test ayant entraîné une réponse de GH > 20 mUI/l (6,6 mg/l) doit faire écarter le diagnostic de déficit somatotrope.
En cas de déficit partiel associé à une surcharge pondérale > 20 %, les résultats des tests de stimulation de l'hormone de croissance sont faussement abaissés et difficilement interprétables. Le diagnostic repose sur le dosage d'IGF 1 : un résultat normal, voire supérieur à la normale, exclut le diagnostic de déficit en GH associé à une obésité et invite à pratiquer une réévaluation environ 6 mois après restriction calorique et perte pondérale.
En cas de déficit partiel associé à une petite taille d'un ou des deux parents, la décision de traitement par la GH repose outre sur la taille (- 2 DS) et la vitesse de croissance au cours de l'année écoulée (< - 1 DS pour l'âge ou < 4 cm/an), sur l'âge osseux et sur la taille prédite à l'âge adulte (inférieure à la taille cible).
La recherche d'une cause (IRM ou scanner hypophysaire) et de déficits hypophysaires associés est une étape importante de la démarche.
En cas d'antécédents de leucémie ou de tumeur, il est fortement conseillé d'attendre un an de rémission avant la mise en route du traitement.
4.1.2. Retard de croissance associé à un syndrome de Turner
Le diagnostic est fondé sur le caryotype. Celui-ci permet de définir les anomalies de nombre et/ou de structure concernant le chromosome X.
Il n'y a pas de limite inférieure d'âge de mise sous traitement mais la limite supérieure de mise sous traitement est un âge osseux de 12 ans.
Un traitement substitutif estrogénique devra être instauré tardivement à posologie progressive afin de ne pas perdre le bénéfice induit par la GH.
4.2. Suivi du traitement
4.2.1. Généralités
Les enfants traités par GH seront suivis tous les 3 à 6 mois en consultation avec au minimum un examen clinique (taille, poids, pression artérielle, vitesse de croissance, signes pubertaires...). L'âge osseux sera réalisé tous les ans, surtout autour des âges de la puberté.
Du fait de l'effet de l'hormone de croissance sur le métabolisme glucidique, les patients doivent être surveillés par dosage de la glycémie à jeun tous les ans.
Une hypothyroïdie peut se révéler au décours du traitement ; non traitée, elle peut interférer avec la réponse au traitement par GH. Un contrôle annuel de la fonction thyroïdienne (T4 libre) doit être réalisé, et si nécessaire un traitement substitutif sera instauré.
En cas de déficit corticotrope, il faut utiliser les doses minimales efficaces d'hydrocortisone.
Un traitement concomitant par glucocorticoïdes (famille de la prednisolone, corticoïdes inhalés à fortes doses, pommades aux corticoïdes) peut inhiber l'effet sur la croissance du traitement par la GH et est à éviter dans la mesure du possible.
En cas de céphalées sévères ou répétées, de troubles visuels, de nausées et/ou de vomissements, il est recommandé d'effectuer un fond d'oeil afin de rechercher un éventuel oedème papillaire et éliminer une hypertension intracrânienne bénigne. Ce diagnostic peut amener à interrompre le traitement par GH.
La décision de poursuivre le traitement doit être prise au cas par cas, en fonction de l'observance, de la tolérance au traitement et du rattrapage statural.
Chez l'enfant, des réactions cutanées transitoires au point d'injection sont fréquentes.
Les patients atteints de troubles endocriniens, y compris ceux relatifs à un déficit en GH, présentent un risque accru d'épiphysiolyse. Tout enfant atteint de claudication ou de douleur de la hanche ou du genou, au cours du traitement par l'hormone de croissance, sera soumis à un examen clinique et radiologique approprié.
La posologie doit être adaptée tous les trimestres en fonction du poids ou de la surface corporelle de l'enfant.
4.2.2. Cas particuliers selon les indications
4.2.2.1. Retard de croissance lié à un déficit somatotrope
Lorsque le déficit somatotrope est secondaire à une lésion intracrânienne, des explorations radiologiques (IRM) devront être réalisées régulièrement, en collaboration avec les oncologues et/ou les neurochirurgiens, afin de dépister une éventuelle progression ou rechute.
Chez les patients ayant un panhypopituitarisme, l'équilibre des traitements substitutifs associés devra être contrôlé régulièrement.
Le gain de croissance après la première année de traitement doit avoir été d'au moins 2 cm par rapport à l'année précédant la mise sous traitement pour conclure à l'efficacité. Les années suivantes, la vitesse de croissance doit être au moins égale à la moyenne pour l'âge chronologique et/ou pour l'âge osseux et meilleure qu'avant traitement.
4.2.2.2. Retard de croissance associé à un syndrome de Turner
Le traitement est poursuivi si le gain de croissance la première année est d'au moins 2 cm par rapport à l'année précédente. Les années suivantes, la vitesse de croissance doit être :
4,5 cm/an jusqu'à 12 ans ;
3 cm/an lorsque l'âge osseux a atteint ou dépassé 12 ans.
4.3. Arrêt définitif du traitement
Apparition ou évolution d'un processus tumoral.
Vitesse de croissance sous traitement inférieure à 3 cm/an quel que soit l'âge.
Age osseux :
> 15 ans ou taille > 170 cm chez le garçon ;
> 13 ans ou taille > 160 cm chez la fille.
Ces critères d'arrêt du traitement pourront être discutés en cas de déficit sévère en hormone de croissance, si le potentiel statural génétique n'est pas atteint.
V. - CONDITIONS D'UTILISATION
Cette spécialité est à manipuler en respectant des conditions rigoureuses d'asepsie :
ZOMACTON doit être reconstitué avec le solvant fourni par le laboratoire. La solution reconstituée ne doit pas être agitée vigoureusement car cela peut dénaturer le principe actif.
ZOMACTON 4 mg contient un conservateur, l'alcool benzylique, susceptible d'entraîner des réactions d'hypersensibilité.
ZOMACTON 4 mg peut être administré soit à l'aide d'une seringue, soit avec ZOMAJET2 VISION, dispositif sans aiguille.
ZOMACTON 10 mg contient un conservateur, le métacrésol, susceptible d'entraîner des réactions d'hypersensibilité.
ZOMACTON 10 mg peut être administré soit à l'aide d'une seringue, soit avec ZOMAJET VISION X, dispositif sans aiguille.
Conservation :
Durée de conservation de 2 ans.
A conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C) dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Après reconstitution, le flacon doit être conservé en position verticale ; la solution peut être conservée au maximum pendant 28 jours entre + 2 °C et + 8 °C, à l'abri de la lumière pour ZOMACTON 10 mg ; pendant 14 jours entre + 2 °C et + 8 °C pour ZOMACTON 4 mg.
VI. - MISE EN GARDE DES PRESCRIPTEURS
Les prescripteurs doivent être mis en garde sur le fait que le rapport bénéfice/risque n'est évalué que pour les indications thérapeutiques retenues par l'AMM. L'utilisation des hormones de croissance dans des situations qui n'ont aucune justification en pratique médicale n'est pas dénuée de risques et soulève des réserves au plan de l'éthique.
Le corps médical doit être conscient des risques liés à ce détournement d'usage.
VII. - SPÉCIFICATIONS ÉCONOMIQUES
ET MÉDICO-SOCIALES
7.1. Conditions de prescription et de délivrance
Liste I.
Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en pédiatrie ou en endocrinologie et maladies métaboliques exerçant dans les services spécialisés en pédiatrie ou en endocrinologie et maladies métaboliques.
Renouvellement de la prescription initiale à la même posologie (même posologie par kg ou par m²), dans les périodes intermédiaires, possible par tout médecin.
Le pharmacien d'officine doit s'assurer que la qualification du prescripteur apparaissant sur l'ordonnance initiale hospitalière est conforme ; lors du renouvellement de prescription, il s'assure de la présentation de l'ordonnance hospitalière datée de moins d'un an.
7.2. Conditions de prise en charge
Taux de remboursement : 100 %.
La prescription doit être rédigée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans cette fiche.
7.3. Coût du traitement
Les hormones de croissance sont des médicaments très onéreux qui ne doivent être utilisés qu'après estimation individuelle du bénéfice thérapeutique attendu.
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JO no 178 du 03/08/2007 texte numéro 51
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7.4. Médicaments comparables
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Laboratoire titulaire de l'AMM : FERRING SAS.
Toute remarque ou demande d'information complémentaire doit être adressée à la Haute Autorité de santé, DEAPS, service évaluation des médicaments, 2, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis-la-Plaine Cedex.